2021AAIC国际会议：肠道微生物组正成为研究领域新趋势——脑肠轴机制现新进展

美国时间7月26日-30日,2021阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC)在美国丹佛以线上线下结合的形式正式召开,汇集全球领先的基础科学和临床研究人员、临床医师、及护理研究团体,吸引了11,000多名与会者和3,000多场科学演讲,共同分享交流预防、诊断、治疗阿尔茨海默病(AD)和痴呆的最新研究发现。

本届AAIC国际会议发布多项报告数据,预计到2050年,全球痴呆患者将增至三倍,人数超过1.52亿,同时吸烟者、高体重指数者和高血糖患者上升等几项反趋势预计将使患病人数增加680万例,由于全球教育机会出现积极趋势,全世界痴呆患者将减少620万例。

“作为阿尔茨海默病研究、护理和支持领域的领先自发卫生组织,阿尔茨海默病协会认为我们正生活在一个充满进步的新时代。我们今年在AAIC看到数十种新型疗法正在临床试验中获得越来越大的势头,”阿尔茨海默病协会首席科学官Maria C. Carrillo博士表示, “阿尔茨海默病是一种复杂的大脑疾病,很可能需要多种治疗策略,在发病期间以几种不同的方式加以应对。这些治疗方法一旦被发现并获得批准,就可能被合并为强大的组合疗法。”

肠道菌群变化对AD进展有促进作用

阿尔茨海默病病程漫长、病理机制复杂,多种高风险因素参与发病。一直以来,阿尔茨海默病被认为是一种孤立的大脑疾病,与身体的其他部位或器官没有关系,但是现在对此疾病的认知正从局部走向整体治疗观的转变。

继去年AAIC国际会议首次就肠道菌群对阿尔茨海默病的相关影响特别开设专题会后,本届AAIC就此主题更进一步,在7月27日举办“阿尔茨海默病系统因素的相互作用”专题会以及“绿色记忆”研究者会议,邀请多位国内外专家对此进行深入探讨,以最新研究发现揭示阿尔茨海默病与肠道菌群的关联。

中国科学院上海药物研究所学术所长耿美玉分享报告《阿尔茨海默病连续病程中的系统性损伤的全景特征》,为更深入了解AD发病机制,研究团队采用多组学整合研究策略,涵盖从主观认知下降(SCD)、遗忘型轻度认知障碍(aMCI)、到轻度至中度阿尔茨海默病(mmAD) 、中度至重度阿尔茨海默病(msAD)的整个AD连续病程,以整体观视角将包括认知测试和神经成像在内的临床评估,与包括血液变化和微生物变化在内的系统性损伤联系起来进行研究。

“我们发现包括神经内分泌失调、促炎症、代谢紊乱和肠道菌群失调在内的系统性损伤贯穿整个AD连续病程,并且在脑结构损伤出现之前就观察到了上述系统性损伤,意味着AD的最初触发因素可能始于外周神经系统。”耿美玉教授说道。

肠道微生物组正成为研究领域新趋势

近年来,越来越多的研究表明,肠道菌群作为人类第二基因组,在很多复杂疾病发生发展中都起了非常重要的作用,此次AAIC国际会议进一步探讨揭示了肠道菌群与阿尔茨海默病的关联。

华盛顿大学神经学系教授及主任戴维•霍尔茨曼(David Holtzman)分享了通过不同载脂蛋白E基因型小鼠实验的发现,“我们的研究结果表明 Tau蛋白介导的神经退行性变的发生模式与载脂蛋白E和载脂蛋白E亚型有关,并受到肠道菌群和性别的影响。先天免疫系统的某个亚群可能参与了和肠道微生物组相关的神经退行性变调节行为。”

在“绿色记忆”研究者会议现场,美国阿尔茨海默病协会颁发的本特•温布拉德终身成就奖(2018)获得者、内华达大学拉斯维加斯分校脑科学教授杰弗里•库明斯(Jeffrey Cummings)表示:“如今有越来越多研究发现肠道微生物组与神经退行性疾病的关联,比如在帕金森病中肠道微生物组促炎因子改变,在ALS疾病病程中肠道菌群的构成产生变化等。”

“肠道微生物组正成为研究领域的新趋势。”他进一步说道,“纵观现在AD药物的研发管线,曾经是非主流研究方向的肠道微生物组,如今正逐渐成为研究领域的主流方向。”

对于靶向肠道菌群和脑肠轴的对因作用机制药物代表GV-971,杰弗里•库明斯评价其作用机制:通过重塑肠道菌群平衡,抑制代谢物异常增多,减少外周及中枢炎症,从而减缓神经退行性变。

“绿色记忆(GV-971国际III期临床试验)的研究进展是关键性的。”他如此说道。

关于“绿色记忆”

代号为“绿色记忆”的GV-971国际临床试验是一项为期52周的多中心随机、双盲双臂、平行组安慰剂对照、单药疗法临床试验,将在北美、欧洲和中国等14个国家和地区分别设立大约200家临床中心,涉及2046名轻度至中度阿尔茨海默病患者。在双盲期之后,还将开展为期26周的开放试验。相较于国内III期临床试验,GV-971国际III期临床试验将明显提高中度偏重AD患者的比例,在观察指标上增加了血液中免疫、代谢及神经损伤等与病程相关的生物标志物及菌群检测,以进一步明确该药物改变疾病进程的潜力和长期治疗效果。

GV-971国内Ⅲ期临床试验继续聘请全球知名CRO公司艾昆纬(IQVIA)负责项目管理,MedAvante公司负责认知量表等疗效指标收集评估,Q2sloution公司负责生物标志物分析。绿色记忆试验于5月29日举办大中华区研究者会议,宣布中国首家中心首都医科大学宣武医院已于5月20日完成现场启动访视。截至7月底,绿色记忆试验已在美国、加拿大、澳大利亚、中国和捷克启动了88家临床中心,已完成464例患者筛选,随机入组105例受试者,GV-971的52周双盲期研究计划在2025年全部完成,将于之后开展欧美地区的新药注册上市工作。