深入探索改变疾病潜力 九期一国际Ⅲ期临床试验大中华区启动

“七年前，2014年的3月2日，我们在上海启动了九期一®中国Ⅲ期临床研究，当时我心里非常忐忑，不知道会迎来一个怎样的结果。”

近日，在上海举办的九期一®国际Ⅲ期临床试验大中华区研究者会议上，绿谷制药董事长吕松涛先生动容地说道，“我们用了四年多的时间，和参与研究的临床专家一起克服了种种困难，不断探索，终于使国内Ⅲ期获得成功，让九期一®成功上市。九期一®国际Ⅲ期是第一次由中国人主导的中国原创药品在全球AD领域的最大规模单一临床试验，今天我非常自信，相信凭借我们在国内Ⅲ期中的经验，有上市后临床专家共同见证的在一些病人身上的良好疗效，有参与过中国Ⅲ期及新加入专家的支持，我们完全有条件、有能力、有信心实现九期一®国际Ⅲ期的成功，早一天让全球患者都能够共享这个药的临床价值，也让中国的原创药，中国的科学创新，中国的企业真正踏上世界舞台，在国际生物医药领域争取一席之地。”

本次会议由全球知名CRO公司，九期一®国际Ⅲ期临床研究项目管理方艾昆纬（IQVIA）主办，超过200名临床研究者通过现场及线上形式参与。

会上公布：九期一®国际Ⅲ期临床试验在中国的首家临床中心首都医科大学宣武医院已于5月20日完成现场启动访视，项目在大中华区已正式启动。截至目前国际Ⅲ期研究已在美国和加拿大启动72家临床中心，已完成334例患者筛选，随机入组了72例受试者，均已开始药物治疗。

“我们预计40%的受试者将来自大中华地区，中国的中心和研究者对研究的成功是非常关键的。希望中国和全球研究者们紧密合作，通过我们的共同努力，让患者的生活变得更好。” 九期一®国际Ⅲ期项目负责人艾昆纬公司Dana Cain表示。

九期一®国际临床试验的52周双盲期研究计划在2025年全部完成，将于之后开展欧美地区的新药注册上市工作。临床试验方案由国际著名老年痴呆症专家杰弗里·库明斯（Jeffrey Cummings）领衔国际专家团队设计，绿谷制药继续聘请艾昆纬公司负责Ⅲ期项目管理。

提高中度患者比重，纳入生物标志物，验证药物对因作用机制，探索长期病程改变潜力

“九期一®国内Ⅲ期研究是9个月（36周）随机双盲安慰剂对照研究，我们发现从第4周起，药物即对认知功能有显著改善，在整个9个月的试验周期内，药物对患者的认知功能具有持续、稳健的改善作用。在吸取国内Ⅲ期经验的基础上，本次全球多中心试验设计为52周纯安慰剂对照、随机、双盲研究，另外再加26周的扩展期。这次试验还将明显提高中度偏重AD患者的比例，在观察指标上增加了血液中免疫、代谢及神经损伤等与病程相关的生物标志物及菌群检测，以进一步在国际临床中明确该药物改变疾病进程的潜力，进一步了解它的长期治疗效果。”九期一®国际多中心Ⅲ期临床试验中国国家协调研究者、上海市精神卫生中心肖世富教授在启动会现场表示。

事实上，作为17年来全球范围内首个成功获批上市的治疗阿尔茨海默病新药，九期一®在此前的中国国内Ⅲ期临床研究中已经显示了良好的安全性和疗效潜力：在有818例受试者参加、全国34家三甲医院开展的为期36周中国Ⅲ期试验主要疗效指标显示，九期一®在36周的观察期内持续平稳地改善患者的认知功能，在第36周认知功能改善明显，与安慰剂组相比认知功能改善2.54分；安全性良好，不良事件发生率与安慰剂无显著差异。 基于九期一®作用机制及临床研究数据，国际知名神经病学专家Jeffrey Cummings教授评价“九期一®具有改善症状和潜在改变病程的双重作用”。

作为最常见的中枢神经系统退行性疾病之一，阿尔茨海默病（AD）病程漫长、病理机制复杂，多种高风险因素参与发病1。美国药品研究与制造商协会（PhRMA）2018年发布的报告显示，在九期一上市之前，全球用于临床治疗AD的药物只有6款，然而这些药物只是对症治疗，并不能改变疾病进展2，随着治疗周期的延长，患者认知功能仍逐步下降，很大程度上影响了患者的治疗信心。 《2019中国阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》，63.71%的患者因为现有药物治疗效果不明显停药，38.61%的患者由于药物副作用太明显不能坚持服用。美国AD协会预测：如果有一款新药能够针对AD病因或缓解疾病进展的话，未来5年可将重度AD患者减少50%，2050年将减少80%。

“很多人都会问，过去20几年间整个研究领域投入了数千亿美金，但是在老年痴呆药物研发方面却颗粒无收，这期间九期一获得了成功，它成功的原因是什么？”九期一发明人，中科院上海药物研究所学术所长、绿谷研究院院长耿美玉教授表示。“事实上，当我们回顾整个老年痴呆发病机制的时候会发现，老年痴呆的发病机制是非常复杂的，病情也是非常漫长的。在漫长的二十几年的发病过程中，有很多重要的因素参与了老年痴呆的发生发展，包括普遍认为的高血糖、高血脂、神经炎症、神经损伤，甚至是肥胖、心血管疾病等，这就提示我们，在老年痴呆的发生发展过程中，众多的高风险因素是一直参与的。在这样的状态下，我们很难用一个基因、一个靶点的药来进行老年痴呆疾病的干预和治疗”。耿美玉教授表示。“我们以九期一®为探针，发现了AD是全身多系统紊乱的多脏器器官衰老的复杂性疾病。在研究中，我们发现肠道菌群的紊乱可以导致外周炎症，这些炎性免疫细胞最终进入大脑中去，导致神经炎症，进而加速AD的Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化，最终导致神经元的丢失，导致认知功能的损害。

耿美玉表示，九期一®国际Ⅲ期临床研究将同时关注该药物对东方和西方人群中轻中度AD患者的长期有效性和安全性，同时在轻中度AD患者中更好地验证AD发病中肠道菌群紊乱、免疫炎症与认知功能损伤的关联性，并考察九期一®对这些环节的影响。 “为了能更好地验证这些机制，我们搭建了基于脑肠互动的整体观的老年痴呆生物标志物研究平台，发现了能够体现整体脑肠互动的MIN标志物，并将这些生物标志成功了纳入了九期一®国际Ⅲ期临床研究过程中。”

严格执行FDA标准确保Ⅲ期高质量数据，中国科学成果加速全球转化

Dana Cain向中国研究者介绍项目具体实施方案时表示：“艾昆纬具有悠久历史，在实施全球临床试验方面具有丰富经验。我们参与了九期一®的中国Ⅲ期临床研究并取得了成功，很荣幸能继续参与到九期一®国际Ⅲ期项目中来。我们希望借助过往经验和国际研究者的力量来保证本次临床研究的质量“。Dana Cain表示，艾昆纬与多个国际临床领域顶尖供应商保持紧密合作，有助于为九期一®国际临床研究提供高质量数据，并确保在所有研究中心的一致性。此外，艾昆纬会严格按照FDA要求，在SIV的时候如对量表、心电图和影像等方面进行现场培训，最大程度上确保试验的严谨性。

“九期一®从研发到国内CFDA上市，再到现在的国际临床，表明了中国学者的自信、担当和科学精神。我们作为中国的临床专家应该把中国的事情推向世界，让中国开发的药物成为全世界的科学成果。”九期一®国际多中心Ⅲ期临床试验中国国家协调研究者、首都医科大学宣武医院贾建平教授在致辞中表示，“脑肠轴机制在最近这几年来在AD研究中提出并被反复证实，无论是在研究和临床中都是有前景的，对九期一®国际III期有充分的信心，把这个国际多中心临床试验按照预定的方案高质量开展和完成。宣武医院是九期一®国际Ⅲ期临床中亚洲第一个启动入组的医院，我也呼吁所有参与这项研究的中国研究者高质量、快速地为中国、为患者、也为全世界圆满把这件事做好。 ”

脑肠轴研究迎来突破，绿谷制药以整体观探索慢性复杂疾病共性新机制、新理论

随着全球老龄化的不断加深，人类疾病谱在近几十年内发生了巨大变化，阿尔茨海默病等慢性复杂疾病已成为人类健康的主要威胁。越来越多的理论研究和发现表明，肠道菌群作为人类第二基因组在很多重大复杂疾病发生发展中都起了非常重要的作用。继脑肠轴研究在帕金森（PD）等领域取得突破后，肠道菌群和阿尔茨海默病（AD）的关联也逐步被揭示：2018年，王延江、卜先乐研究团队通过研究发现AD患者肠道微生物群发生变化，并指出这种变化可能与AD的发病机制相关3。2019年，陈生弟团队在研究中指出，在AD前的轻度认知功能障碍（MCI）阶段，肠道微生物菌群已发生与AD阶段相似的改变4。2021年，韩璎团队通过研究初步揭示了肠道菌群在AD临床前期主观认知下降（SCD）时便可出现变化5。这些证据表明，肠道菌群变化参与了阿尔茨海默病发生发展的全过程，靶向肠道菌群、脑肠轴治疗慢性复杂疾病也已经不再是一个概念。

“目前国际上靶向肠道菌群开发治疗方案的公司很多，但真正靶向肠道菌群治疗老年痴呆的药物只有九期一®这一个。”耿美玉表示，“很多人不理解为什么九期一®作为糖药物靶向肠道菌群为什么有这么好的效果。事实上，糖作为生命四大物质之一，以前人们只关注它是一个能量物质，或者结构物质、信息物质，现在研究发现，糖类分子直接影响肠道菌群，对肠道的粘膜层和局部免疫反应有很重要的影响，进而影响整体机体免疫。”

耿美玉表示，肠道菌群共性病理机制，为糖药物的一药多用提供了非常重要的平台和契机。在启动国际临床研究同时，研究团队也积极开展九期一®新理论探索和突破新适应症研究。以脑肠轴为基础，基于免疫功能失衡，代谢紊乱为重要桥梁，研究团队重新验证了九期一是否可以同时治疗PD、VD等与AD拥有共性发病机制，即由脑肠互动导致自身免疫系统疾病相关的复杂疾病。耿美玉表示，基于这一思路开展的研究发现：九期一®可以对多种复杂疾病具有明显的治疗效果。

以九期一®全新作用机制和已有研究为基础，研究团队进一步深入探索覆盖AD全病程的新机制和新理论：通过对近千例涵盖AD发病全过程、诊断清晰、临床表型数据精准的临床生物大样本的数据分析，提出了以AD为代表、衰老相关慢性复杂疾病共性病理机制和个性特征相关的新科学理论假说，并基于此提出靶向共性病理基础与靶向疾病个性特征相结合的治疗策略，未来将打造成与临床医生合作的、基于脑肠轴整体观理论并承载中国研究特色的、临床信息科研一体化的慢性复杂疾病研究及药物研发新模式。

根据WHO世界卫生组织对健康的最新定义：健康是指人在生理上、心理上、生殖上、道德上和社会上的完好适应状态。“健康”不单是指身体没有疾病，而且指身体、心理、社交和灵性方面，都达到平衡的状态，又称为“全人健康”6。

绿谷制药董事长吕松涛表示：“作为研发驱动的创新药企，绿谷始终坚持以整体观脑肠轴理论为核心，以糖药物为手段探索人类攻克慢性复杂疾病的治疗方案，研发病人最期盼的药物，我们相信生命是身、心、社会一体的，九期一®已经为我们开启了新的探索之门，未来绿谷将持续投入对慢性复杂疾病的研究，以整体观为视角探索生命奥秘，完善生命模型，推动生命科学创新，提升人类幸福福祉。”

据悉，目前九期一®针对帕金森氏病（PD）的临床前研究已经基本完成，计划2021下半年提交国际多中心临床Ⅱ期试验申请；血管性痴呆（VD）、视神经脊髓炎（NMO）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等3个新适应症的临床前研究正在进行中，预计2021年底递交九期一治疗视神经脊髓炎临床研究申请。

关于九期一®

九期一®（甘露特钠，代号：GV-971）是历时22年研发成功的治疗阿尔茨海默病的中国原创新药，是全球首个靶向脑肠轴机制的阿尔茨海默病治疗新药。已于2019年11月2日通过优先审评审批程序获得国家药品监督管理局审批上市，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能，填补了全球这一领域17年无新药上市的空白。作为是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物，九期一临床前研究所揭示的脑-肠轴全新作用机制，不仅为深度理解九期一临床疗效提供了重要科学依据，同时也为阿尔茨海默病这类慢性复杂疾病的发病机制研究和治疗方案开发提供了整体观指导下的全新科学视角。临床前研究中，九期一通过调节肠道菌群，减少菌群异常代谢产物，从而减轻脑内神经炎症，九期一还能直接与Aβ结合，并减少Aβ在脑中的沉积。根据该药物Ⅲ期临床研究主要疗效指标，九期一可在36周的观察期内持续平稳地改善患者的认知功能，在36周认知功能改善明显，与安慰剂组差异为2.54分；且安全性良好，不良事件发生率与安慰剂无显著差异。 根据九期一作用机制及临床研究数据，国际知名神经病学专家Jeffrey Cummings教授评价九期一®具有改善症状和潜在改变病程的双重作用。

参考文献

1.  Alzheimer’s Disease International. (2018). World Alzheimer Report 2018: The state of the art of dementia research: New frontiers.

2.  PhRMA. (2018. April 18) New report shows over 500 medicines in development for neurological disorders. retrieved June.11 2021 from ：https://catalyst.phrma.org/new-report-shows-over-500-medicines-in-development-for-neurological-disorders

3. 王延江, & 卜先乐. (2018). 从系统角度探索阿尔茨海默病. 中华老年心脑血管病杂志, 020(004), 337-339.

4.  Li, B., He, Y., Ma, J., Huang, P., Du, J., Cao, L., ... & Chen, S. (2019). Mild cognitive impairment has similar alterations as Alzheimer's disease in gut microbiota. Alzheimer's & Dementia, 15(10), 1357-1366.

5. Sheng, C., Lin, L., Lin, H., Wang, X., Han, Y., & Liu, S. L. (2021). Altered Gut Microbiota in Adults with Subjective Cognitive Decline: The SILCODE Study. Journal of Alzheimer's Disease, (Preprint), 1-14.

6. 世界卫生组织. (2021. January.1).常见问题retrieved June.11 2021 from ：https://www.who.int/zh/about/who-we-are/frequently-asked-questions